Rozpoczynał swoją karierę jako asystent takich reżyserów jak Pupi Avanti czy Marco Risi. Na początku lat 90-tych uczęszczał na kurs reżyserii w Filmowym Centrum Ekperymentalnym (Centro Sperimentale di Cinematografia) i w tym samym czasie zrealizował kilka filmów krótkometrażowych i dokumentalnych dla telewizji Rai Uno. Jego pierwszym filmem długometrażowym był obraz "Ecco fatto" (1998), zaprezentowany na Festiwalu Filmowym w Turynie. Jego kolejny obraz "Come te nessuno mai" (1999) został wyświetlony podczas Międzynarodowego Festiwalu Filmowego w Wenecji. W 2000 jego film "Ostatni pocałunek" ("L'ultimo bacio") zyskał uznanie ze strony krytyki i publiczności, a sam reżyser otrzymał za niego nagrodę Davida Donatello za najlepszą reżyserię. Muccino jest także uznanym reżyserem reklam. Przygotowywał spoty reklamowe, m.in. dla kampanii przeciwko AIDS(1999) na zamówienie włoskiego Ministerstwa Zdrowia.